青藏科考

研究发现一类异戊烯基化的酰基间苯三酚杂萜作为最强的Nav1.5晚电流抑制剂

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2020-08-20 18:25


天然产物来源的药物是新药研发的重要源泉,拥有巨大的市场和潜力。尤其是新类型的天然产物,有可能蕴藏着新的活性与新的靶标,一直以来是天然药物研究的重点突破方向。藤黄科植物是天然的酰基间苯三酚类成分的一个主要来源,且主要含有一类特色的间苯三酚衍生物:多环多异戊烯基的酰基间苯三酚类化合物(简称PPAP)。中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室许刚研究组长期从事这一类特色的天然酰基间苯三酚类化合物的研究,发现了大量的具有结构新颖活性显著的PPAP类化合物。前期在对金丝梅(Hypericum patulum)的研究中,发现了一类异戊烯酰基化的酰基间苯三酚杂萜具有目前最强Cav3.1钙通道天然抑制活性与激活活性。文献调研发现,间苯三酚杂萜主要分布于桃金娘科植物中,并且都具有甲基化的间苯三酚母核。因此,这一类具有异戊烯基化的酰基间苯三酚母核的杂萜可以看作是一类区别于PPAP与桃金娘科杂萜的一类新型的天然产物,并且极有可能在离子通道方面展现出令人惊喜的活性。因此,研究组进一步加大力度对金丝梅中的化学成分进行研究,以期挖掘出更多的异戊烯基化的酰基间苯三酚的杂萜类成分。

近期,研究组继续与年寅博士合作,发现了首个具有新颖骨架的异戊烯基化的酰基间苯三酚与倍半萜的杂合物Hypulatones A和B具有显著的Nav1.5晚电流(Late INa)抑制活性。其中,Hypulatone B(IC50:0.2 μM)比阳性对照Ranolazine(治疗慢性心绞痛一线药物)强100倍(图1)。此外,化合物Hypulatone B选择性突出,在10 μM浓度时对Cav3.1、Kv1.5和hERG这些心肌动作电位相关通道无显著作用。值得指出的是,其对Peak INa(Nav1.5的峰电流)和Late INa抑制作用的分离度大于100,促心律失常等毒副作用发生的可能较低。与Ranolazine不同,Hypulatone B的抑制作用存在饱和现象(最多只能达到80%),在抑制过多Late INa同时可以保证正常生理状态下所需的电流,作用位点和机理独特,值得开展深入研究。有趣的是,Hypulatone A在1 μM时表现出了与Hypulatone B类似的活性与选择性。然而,在10 μM时这个分子对Cav3.1表现出了强烈的抑制,对Kv1.5和hERG表现出了中等程度抑制。更有意义地是,对这两个分子作用位点和调控机制的确立将为抗心肌缺血、抗心绞痛、抗心力衰竭及抗心律失常等疾病创新药物的设计提供新的思路和蛋白结构基础。


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图1 Hypulatones A和B的结构

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图2 Hypulatones A和B可能的生物合成途径

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图3 Hypulatone A对Cav3.1的抑制作用

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图4 Hypulatones A和B对Nav1.5晚电流的抑制作用


原文链接: https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02170